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腫瘤細胞為了滿足其快速增殖或存活的需要，會改變其一些重要的代謝途徑，而異常改變的、高活性的代謝過程(包括蛋白降解和含氮物質(zhì)的合成代謝等)往往會伴隨著氨的生成。
研究者發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞內(nèi)介導(dǎo)氨代謝的尿素循環(huán)受到腫瘤抑制因子p53的調(diào)控，p53的缺失或突變的腫瘤細胞或小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出高水平的尿素循環(huán)代謝酶(Carbamoyl Phosphate Synthetase 1, Ornithine transcarbamylase 和 Arginase 1)的表達和氨基酸的合成。體內(nèi)、體外的數(shù)據(jù)表明，p53對尿素循環(huán)的抑制導(dǎo)致了氨的積累和腫瘤生長的抑制。
同時還發(fā)現(xiàn)氨的累積反饋激活p53，而這一過程與MDM2有關(guān)。有趣的是，尿素循環(huán)的代謝酶的表達和功能具有組織依賴的特性，而p53選擇調(diào)控了該循環(huán)途徑中一半以上的反應(yīng)步驟，在一定程度上暗示了p53對此途徑的監(jiān)控強度之強，以及該途徑的重要性。因此，對于氨代謝的調(diào)控可能是p53影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的一個重要的分子機制。
為了進一步弄清氨累積抑制腫瘤的原因，研究者進行了更加深入的機制挖掘。研究發(fā)現(xiàn)，多胺合成途徑中的限速酶ODC (ornithine decarboxylase)的活性與p53的表達，尿素循環(huán)的活性，以及氨累積呈現(xiàn)顯著的負相關(guān)。p53抑制尿素循環(huán)代謝途徑導(dǎo)致的氨累積可直接下調(diào)ODC的mRNA翻譯，進而導(dǎo)致細胞內(nèi)總體ODC的活性降低，使得多胺合成受阻，減慢腫瘤細胞的增殖。
這項工作的發(fā)現(xiàn)，首次將p53與氨代謝直接聯(lián)系起來;同時揭示了氨的過度積累可以被ODC的蛋白翻譯過程所“感知”，具有調(diào)控多胺合成，從而影響腫瘤細胞增殖的生物學(xué)功能。
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