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貴州吉?jiǎng)?chuàng)將三種先進(jìn)治療惡性黑色素瘤策略結(jié)合可顯著改善治療結(jié)果
研究人員發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用溶瘤病毒T-VEC和一種MEK抑制劑可顯著增強(qiáng)治療反應(yīng)和對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力，而且往這種治療方案中加入一種PD-1阻斷劑可進(jìn)一步改善治療反應(yīng)。
大約一半的黑色素瘤是由BRAF基因發(fā)生的突變促進(jìn)的，而且抑制相同通路中另一個(gè)基因---BRAF或MEK---的藥物可顯著改善許多患者的治療結(jié)果。然而，耐藥性經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)，特別是當(dāng)幾種BRAF/MEK抑制劑聯(lián)合使用時(shí)。靶向阻止免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的分子（比如PD-1）的免疫檢查點(diǎn)抑制劑也導(dǎo)致重大的治療改善，但是使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能具有毒副作用。
溶瘤病毒能夠直接感染和殺死腫瘤細(xì)胞，并且激活先天性免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，因而是另一種指導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)的方法。這項(xiàng)新的研究中使用的這種病毒（即T-VEC）是第一種也是迄今為止唯一一種獲得美國FDA批準(zhǔn)的病毒。
在這項(xiàng)新的研究中，Kaufman和他的同事們首先在人黑色素瘤細(xì)胞系和黑色素瘤小鼠模型中研究了聯(lián)合使用BRAF抑制劑維羅非尼（vemurafenib）和T-VEC的潛力。盡管這種聯(lián)合使用導(dǎo)致對(duì)BRAF發(fā)生突變的人黑色素瘤細(xì)胞系的殺傷能力增強(qiáng)，但是這些研究人員吃驚地發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用T-VEC和MEK抑制劑曲美替尼（trametinib）---最初用作對(duì)照---促進(jìn)發(fā)生BRAF突變的人黑色素瘤細(xì)胞系和未發(fā)生BRAF突變的人黑色素瘤細(xì)胞系死亡。
隨后在免疫功能正常的黑色素瘤小鼠模型中驗(yàn)證了這些改善的治療結(jié)果，并鑒定出這種內(nèi)在機(jī)制的幾個(gè)方面，包括對(duì)細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞和一組樹突細(xì)胞的依賴性以及以PD-1和PD-L1表達(dá)增加為特征的炎性反應(yīng)產(chǎn)生。
這些研究結(jié)果導(dǎo)致這些研究人員嘗試了T-VEC、曲美替尼和一種PD-1靶向單抗的聯(lián)合使用，這導(dǎo)致在黑色素瘤小鼠模型中更加有效地根除腫瘤。總體而言，雖然單獨(dú)使用T-VEC或MEK抑制劑曲美替尼在大約20％的小鼠中產(chǎn)生了治療反應(yīng)，但是聯(lián)合使用這兩者（即雙重組合）可將治療反應(yīng)率提高至50％，聯(lián)合使用這三者（即三重組合）可將治療反應(yīng)率提高至將近100％。
還在結(jié)腸癌小鼠模型中測試了這種雙重組合和三重組合，結(jié)果觀察到相似的結(jié)果---當(dāng)T-VEC與曲美替尼或抗PD-1藥物聯(lián)合使用時(shí)，小鼠的存活率顯著提高，而且這種三重組合完全根除了所有接受治療的小鼠體內(nèi)的腫瘤。
盡管仍然不知道這種效果---比如增強(qiáng)抵抗未發(fā)生BRAF突變的腫瘤的免疫反應(yīng)---背后的機(jī)制，但是T-VEC與曲美替尼之間的相互作用似乎也參與其中。來自結(jié)腸癌動(dòng)物模型的這些數(shù)據(jù)提示著這種組合治療有潛力用于治療除黑色素瘤之類的疾病。如今，需要開發(fā)適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)以便觀察這種方法是否讓患上黑色素瘤和其他類型癌癥的患者受益。
大約一半的黑色素瘤是由BRAF基因發(fā)生的突變促進(jìn)的，而且抑制相同通路中另一個(gè)基因---BRAF或MEK---的藥物可顯著改善許多患者的治療結(jié)果。然而，耐藥性經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)，特別是當(dāng)幾種BRAF/MEK抑制劑聯(lián)合使用時(shí)。靶向阻止免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的分子（比如PD-1）的免疫檢查點(diǎn)抑制劑也導(dǎo)致重大的治療改善，但是使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能具有毒副作用。
溶瘤病毒能夠直接感染和殺死腫瘤細(xì)胞，并且激活先天性免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，因而是另一種指導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)的方法。這項(xiàng)新的研究中使用的這種病毒（即T-VEC）是第一種也是迄今為止唯一一種獲得美國FDA批準(zhǔn)的病毒。
在這項(xiàng)新的研究中，Kaufman和他的同事們首先在人黑色素瘤細(xì)胞系和黑色素瘤小鼠模型中研究了聯(lián)合使用BRAF抑制劑維羅非尼（vemurafenib）和T-VEC的潛力。盡管這種聯(lián)合使用導(dǎo)致對(duì)BRAF發(fā)生突變的人黑色素瘤細(xì)胞系的殺傷能力增強(qiáng)，但是這些研究人員吃驚地發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用T-VEC和MEK抑制劑曲美替尼（trametinib）---最初用作對(duì)照---促進(jìn)發(fā)生BRAF突變的人黑色素瘤細(xì)胞系和未發(fā)生BRAF突變的人黑色素瘤細(xì)胞系死亡。
隨后在免疫功能正常的黑色素瘤小鼠模型中驗(yàn)證了這些改善的治療結(jié)果，并鑒定出這種內(nèi)在機(jī)制的幾個(gè)方面，包括對(duì)細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞和一組樹突細(xì)胞的依賴性以及以PD-1和PD-L1表達(dá)增加為特征的炎性反應(yīng)產(chǎn)生。
這些研究結(jié)果導(dǎo)致這些研究人員嘗試了T-VEC、曲美替尼和一種PD-1靶向單抗的聯(lián)合使用，這導(dǎo)致在黑色素瘤小鼠模型中更加有效地根除腫瘤。總體而言，雖然單獨(dú)使用T-VEC或MEK抑制劑曲美替尼在大約20％的小鼠中產(chǎn)生了治療反應(yīng)，但是聯(lián)合使用這兩者（即雙重組合）可將治療反應(yīng)率提高至50％，聯(lián)合使用這三者（即三重組合）可將治療反應(yīng)率提高至將近100％。
還在結(jié)腸癌小鼠模型中測試了這種雙重組合和三重組合，結(jié)果觀察到相似的結(jié)果---當(dāng)T-VEC與曲美替尼或抗PD-1藥物聯(lián)合使用時(shí)，小鼠的存活率顯著提高，而且這種三重組合完全根除了所有接受治療的小鼠體內(nèi)的腫瘤。
盡管仍然不知道這種效果---比如增強(qiáng)抵抗未發(fā)生BRAF突變的腫瘤的免疫反應(yīng)---背后的機(jī)制，但是T-VEC與曲美替尼之間的相互作用似乎也參與其中。來自結(jié)腸癌動(dòng)物模型的這些數(shù)據(jù)提示著這種組合治療有潛力用于治療除黑色素瘤之類的疾病。如今，需要開發(fā)適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)以便觀察這種方法是否讓患上黑色素瘤和其他類型癌癥的患者受益。
