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　　免疫治療是對抗腫瘤的前沿陣地，其治療成功的關(guān)鍵是引發(fā)針對腫瘤抗原的自發(fā)性T細(xì)胞反應(yīng)。但是，許多病人的免疫系統(tǒng)無法有效識別腫瘤抗原，難以引發(fā)持續(xù)性的T細(xì)胞應(yīng)答并清除腫瘤。研究免疫系統(tǒng)識別腫瘤抗原的分子機(jī)制有望發(fā)現(xiàn)新型藥物靶點(diǎn)，提高免疫治療效果。

　　m6A修飾是mRNA上豐度最高的修飾類型，負(fù)責(zé)對mRNA分子進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。m6A修飾通過其結(jié)合蛋白YTHDF1影響下游基因的翻譯效率。m6A修飾的異常調(diào)控會影響腫瘤細(xì)胞內(nèi)致癌基因的表達(dá)，提示m6A修飾參與腫瘤發(fā)生。但RNA修飾如何影響免疫系統(tǒng)的抗腫瘤機(jī)制仍屬空白。

　　基于上述兩點(diǎn)事實，徐萌課題組提出RNA m6A修飾的異常調(diào)控可能通過影響免疫系統(tǒng)促進(jìn)腫瘤生長這一猜想。研究團(tuán)隊共同發(fā)現(xiàn)RNA m6A修飾通過YTHDF1調(diào)控腫瘤抗原特異性免疫反應(yīng)。相比于野生型小鼠，Ythdf1敲除小鼠展現(xiàn)出較強(qiáng)的腫瘤抗原特異性CD8+T細(xì)胞應(yīng)答。

　　進(jìn)一步研究表明，體內(nèi)刪除樹突細(xì)胞中的YTHDF1會提升其對腫瘤抗原的交叉呈遞能力和T細(xì)胞的激活。結(jié)合m6A-Seq、Ribo-Seq等轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，多個樹突細(xì)胞溶酶體組織蛋白酶的轉(zhuǎn)錄本均帶有m6A修飾且被YTHDF1識別，進(jìn)而促進(jìn)其翻譯效率，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤抗原的降解。同時，使用組織蛋白酶的抑制劑可以有效增強(qiáng)野生型小鼠樹突細(xì)胞的交叉呈遞能力，從而抑制腫瘤生長。

　　課題組進(jìn)一步利用小鼠腫瘤模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)Ythdf1敲除小鼠的腫瘤組織中PD-L1基因表達(dá)具有明顯上調(diào)。PD-L1阻斷抗體在Ythdf1敲除小鼠的治療效果亦有大幅提升。結(jié)腸癌病人樣本中的研究較高與小鼠模型相一致，腫瘤基質(zhì)細(xì)胞中YTHDF1表達(dá)較低的腫瘤樣本中含有較多的T細(xì)胞浸潤。這也表明這項研究具有廣闊的臨床應(yīng)用價值，許多病人對免疫治療無法產(chǎn)生應(yīng)答，而YTHDF1刪除將為免疫檢查點(diǎn)阻斷療法提供新型聯(lián)合免疫治療策略。