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近日，復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孟丹研究組與復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院張書寧副主任醫(yī)師合作揭示了人胚胎干細(xì)胞自我更新和分化的新機(jī)制。該研究首次揭示了一種關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子Bach1(BTB and CNC homology 1)在調(diào)控人胚胎干細(xì)胞自我更新和分化中的重要作用及作用機(jī)制。研究結(jié)果對理解干細(xì)胞維持自身特性、胚胎發(fā)育早期階段中胚層和內(nèi)胚胎的形成過程具有重要啟示，可能為開發(fā)干細(xì)胞治療人類疾病的新療法提供新思路。
干細(xì)胞具有自我更新和多能性，在一定條件下可以分化為體內(nèi)任何種類的細(xì)胞。因此，干細(xì)胞在器官再生和細(xì)胞替代治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。盡管近些年來科學(xué)家們在理解并指導(dǎo)干細(xì)胞分化領(lǐng)域的研究上取得了一定的成績，但調(diào)控胚胎早期中胚層和中胚層衍生物(包括心血管系統(tǒng)等)的分子機(jī)制還有很多問題尚不清楚，妨礙了將其分化的細(xì)胞安全有效地應(yīng)用于臨床。因此，研究干細(xì)胞如何維持多能性，如何向中胚層分化是亟需解決的科學(xué)問題，對人類疾病的再生醫(yī)學(xué)治療具有重大的意義。
研究團(tuán)隊(duì)篩選發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的調(diào)控血管新生的上游關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Bach1，證實(shí)了Bach1抑制缺血性心血管疾病血管新生的新作用和新機(jī)制。Bach1基因全身缺失可引起小鼠亞致死，但在人胚胎干細(xì)胞中Bach1蛋白的表達(dá)和功能不清楚;隨后研究人員開展了Bach1在干細(xì)胞功能和分化中的一系列研究。
研究發(fā)現(xiàn)Bach1可促進(jìn)人成體細(xì)胞的重編程，促進(jìn)人表皮細(xì)胞“返老還童”，變成誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞。Bach1在小鼠胚胎發(fā)育早期高表達(dá)，與多能性因子Oct4共同表達(dá)在胚胎的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)。Bach1在維持人胚胎干細(xì)胞自我更新中發(fā)揮著重要的作用，Bach1蛋白可以和多能性因子Nanog, Sox2和Oct4相互作用，并通過招募去泛素化酶USP7維持多能性因子的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性。
Bach1在由人胚胎干細(xì)胞衍生的中胚層和內(nèi)胚層的形成過程中扮演著非常重要的角色。在人胚胎干細(xì)胞中敲除Bach1基因可促進(jìn)干細(xì)胞向中胚層和內(nèi)胚層分化，促進(jìn)心血管前體細(xì)胞的分化。
研究人員還首次證實(shí)了Bach1蛋白在組蛋白甲基化修飾方面發(fā)揮著獨(dú)特的作用，是新的表觀遺傳調(diào)控因子。Bach1是多梳蛋白抑制性復(fù)合體2(PRC2復(fù)合體)的一個(gè)新成員，調(diào)控組蛋白賴氨酸三甲基化(H3K27me3)的修飾，抑制中胚層和內(nèi)胚層分化基因的轉(zhuǎn)錄。此外，Bach1還抑制Wnt/β-catenin 和Nodal/Smad2/3 信號通路，抑制人胚胎干細(xì)胞向中胚層和內(nèi)胚層的分化。
這項(xiàng)研究表明Bach1是干細(xì)胞維持自我更新和決定譜系分化中的關(guān)鍵調(diào)控因子，Bach1在中胚層和心血管早期分化過程中起重要作用，Bach1有可能成為干細(xì)胞治療心血管疾病的新靶標(biāo)，因此這項(xiàng)研究結(jié)果對于再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的相關(guān)研究具有重要的科學(xué)意義。
