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貴州肝臟中饑餓抑制mTORC1的新機制
近日，基礎(chǔ)醫(yī)學院劉浥課題組研究發(fā)現(xiàn)分子生物鐘對mTORC1信號通路的調(diào)控機制。該研究不僅發(fā)現(xiàn)了Per2在調(diào)節(jié)mTORC1信號通路中的全新功能，還闡明了肝臟中饑餓抑制mTORC1的新機制。
雷帕霉素機能靶標蛋白（mTOR）是一個進化上高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它是為響應(yīng)環(huán)境中營養(yǎng)素與生長因子等信號變化而進行細胞生長與代謝活動的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者。
mTOR存在于兩種復合物中，mTOR復合物1（mTORC1）與mTOR復合物2（mTORC2）。這兩種復合物受到不同上游信號的調(diào)節(jié)，產(chǎn)生不同的下游產(chǎn)物。比如，mTORC1信號通路整合至少五種主要的細胞內(nèi)與細胞外信號——生長因子，壓力，能量狀態(tài)，供氧與氨基酸——來控制蛋白質(zhì)與脂質(zhì)合成以及細胞自噬等過程。盡管已有部分研究顯示mTORC1信號通路呈現(xiàn)晝夜振蕩的規(guī)律，并暗示分子生物鐘在其中的重要作用，但是分子生物鐘調(diào)控mTORC1信號通路的具體機制仍未明確。
研究發(fā)現(xiàn)，核心節(jié)律蛋白Per2能夠特異性地與mTORC1發(fā)生結(jié)合，并作為支架蛋白招募Tsc1到mTORC1，從而特異性地抑制mTORC1的活性。而且，Per2對mTORC1的抑制作用以及mTORC1的振蕩規(guī)律均取決于Tsc1與mTOR二者的互作強度，且不依賴經(jīng)典的Tsc1/Tsc2-Rheb通路來實現(xiàn)。
進一步，通過嘌呤霉素攝取實驗，細胞增殖實驗（MTT），免疫熒光以及透射電鏡等技術(shù)手段，研究人員發(fā)現(xiàn)，Per2缺失能夠顯著增強蛋白合成與細胞增殖，并強烈抑制體內(nèi)與體外的自噬過程。此外，在饑餓條件下胰高血糖素-Creb/Crtc2信號流能夠誘導Per2的表達，從而發(fā)揮對mTORC1信號通路的抑制作用。而由于Per2與Crtc2的缺失所導致的mTORC1的激活效應(yīng)可通過過表達Per2補償性逆轉(zhuǎn)。
綜上所述，該研究論證了分子生物鐘負反饋調(diào)節(jié)環(huán)中的關(guān)鍵蛋白Per2是連接胰高血糖素-Creb/Crtc2信號流與mTORC1信號通路的關(guān)鍵節(jié)點。先前已有研究表明Per2是一個抑癌基因，結(jié)合mTOR信號通路在癌癥中的作用，該研究不僅提出了Per2發(fā)揮抑癌作用的新機制，也為治療癌癥以及其他由于mTOR信號紊亂而發(fā)生的疾病提供新思路。
雷帕霉素機能靶標蛋白（mTOR）是一個進化上高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它是為響應(yīng)環(huán)境中營養(yǎng)素與生長因子等信號變化而進行細胞生長與代謝活動的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者。
mTOR存在于兩種復合物中，mTOR復合物1（mTORC1）與mTOR復合物2（mTORC2）。這兩種復合物受到不同上游信號的調(diào)節(jié)，產(chǎn)生不同的下游產(chǎn)物。比如，mTORC1信號通路整合至少五種主要的細胞內(nèi)與細胞外信號——生長因子，壓力，能量狀態(tài)，供氧與氨基酸——來控制蛋白質(zhì)與脂質(zhì)合成以及細胞自噬等過程。盡管已有部分研究顯示mTORC1信號通路呈現(xiàn)晝夜振蕩的規(guī)律，并暗示分子生物鐘在其中的重要作用，但是分子生物鐘調(diào)控mTORC1信號通路的具體機制仍未明確。
研究發(fā)現(xiàn)，核心節(jié)律蛋白Per2能夠特異性地與mTORC1發(fā)生結(jié)合，并作為支架蛋白招募Tsc1到mTORC1，從而特異性地抑制mTORC1的活性。而且，Per2對mTORC1的抑制作用以及mTORC1的振蕩規(guī)律均取決于Tsc1與mTOR二者的互作強度，且不依賴經(jīng)典的Tsc1/Tsc2-Rheb通路來實現(xiàn)。
進一步，通過嘌呤霉素攝取實驗，細胞增殖實驗（MTT），免疫熒光以及透射電鏡等技術(shù)手段，研究人員發(fā)現(xiàn)，Per2缺失能夠顯著增強蛋白合成與細胞增殖，并強烈抑制體內(nèi)與體外的自噬過程。此外，在饑餓條件下胰高血糖素-Creb/Crtc2信號流能夠誘導Per2的表達，從而發(fā)揮對mTORC1信號通路的抑制作用。而由于Per2與Crtc2的缺失所導致的mTORC1的激活效應(yīng)可通過過表達Per2補償性逆轉(zhuǎn)。
綜上所述，該研究論證了分子生物鐘負反饋調(diào)節(jié)環(huán)中的關(guān)鍵蛋白Per2是連接胰高血糖素-Creb/Crtc2信號流與mTORC1信號通路的關(guān)鍵節(jié)點。先前已有研究表明Per2是一個抑癌基因，結(jié)合mTOR信號通路在癌癥中的作用，該研究不僅提出了Per2發(fā)揮抑癌作用的新機制，也為治療癌癥以及其他由于mTOR信號紊亂而發(fā)生的疾病提供新思路。
