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貴州吉創(chuàng)生物HIP1R靶向PD-L1溶酶體降解從而調控T細胞介導的腫瘤殺傷作用
免疫檢查點（immune checkpoints）是分布于體內免疫系統(tǒng)中的抑制性信號通路，能夠調控免疫反應的強弱和持續(xù)時間，避免組織損傷并維持機體自身的耐受。腫瘤能夠利用免疫檢查點通路的抑制作用，逃避免疫細胞的識別，特別是抑制T細胞的免疫應答，實現免疫逃逸。因此，抑制免疫檢查點，可以激發(fā)免疫系統(tǒng)原有的抗腫瘤能力。
目前，腫瘤免疫檢查點抑制技術的研究主要集中在CTLA-4、PD1、PD-L1三個分子，以PD-1/PD-L1抗體為代表的腫瘤免疫檢查點抑制療法近年來取得了顯著的進展，然而該療法仍存在總體有效率不高、長期使用后產生耐藥等問題。腫瘤細胞及腫瘤微環(huán)境中其它細胞表面的PD-L1表達量對免疫檢查點抑制療法的療效有重要影響，對其調控機制的深入研究將有助于改善治療效果。
許杰課題組研究發(fā)現了PD-L1溶酶體降解途徑及其調控因子HIP1R，HIP1R能夠直接與PD-L1相互作用，并通過溶酶體靶向信號途徑將PD-L1遞送到溶酶體降解。腫瘤細胞中HIP1R的耗竭將導致PD-L1的累積并最終抑制T細胞介導的細胞毒性而促進腫瘤免疫逃逸。
進一步發(fā)現HIP1R與PD-L1的相互作用依賴于PD-L1的結構基序以及定向至溶酶體的信號肽。利用這種原理，課題組設計了PD-LYSO多肽，該人工合成的多肽含有HIP1R與PD-L1結合的區(qū)域以及將PD-L1介導至溶酶體的序列，能夠將腫瘤細胞表達的PD-L1靶向至溶酶體進行降解。
目前，腫瘤免疫檢查點抑制技術的研究主要集中在CTLA-4、PD1、PD-L1三個分子，以PD-1/PD-L1抗體為代表的腫瘤免疫檢查點抑制療法近年來取得了顯著的進展，然而該療法仍存在總體有效率不高、長期使用后產生耐藥等問題。腫瘤細胞及腫瘤微環(huán)境中其它細胞表面的PD-L1表達量對免疫檢查點抑制療法的療效有重要影響，對其調控機制的深入研究將有助于改善治療效果。
許杰課題組研究發(fā)現了PD-L1溶酶體降解途徑及其調控因子HIP1R，HIP1R能夠直接與PD-L1相互作用，并通過溶酶體靶向信號途徑將PD-L1遞送到溶酶體降解。腫瘤細胞中HIP1R的耗竭將導致PD-L1的累積并最終抑制T細胞介導的細胞毒性而促進腫瘤免疫逃逸。
進一步發(fā)現HIP1R與PD-L1的相互作用依賴于PD-L1的結構基序以及定向至溶酶體的信號肽。利用這種原理，課題組設計了PD-LYSO多肽，該人工合成的多肽含有HIP1R與PD-L1結合的區(qū)域以及將PD-L1介導至溶酶體的序列，能夠將腫瘤細胞表達的PD-L1靶向至溶酶體進行降解。
該課題組對PD-LYSO多肽申請了發(fā)明專利，正在進行臨床前研究。不同于目前被廣泛采用的PD-L1抗體藥物，這種腫瘤免疫檢查點抑制技術通過人工合成的多肽將PD-L1靶向至溶酶體降解，從而降低腫瘤細胞PD-L1表達水平，抑制腫瘤免疫逃逸。該研究在發(fā)現PD-L1調控機制的基礎上，開發(fā)了新的靶向方法和分子，為腫瘤的免疫治療提供了新的靶點和策略。
貴州吉創(chuàng)生物技術有限公司主營涉及生物技術、醫(yī)學生物、動物實驗、藥品研發(fā)及其相關的實驗耗材試劑、設備儀器、實驗化學品及實驗技術服務等相關業(yè)務?？沙薪用庖哂≯E實驗（western blot）、酶聯免疫實驗（ELISA）、聚合酶鏈式反應（PCR）、動物實驗、細胞培養(yǎng)實驗、細胞藥品篩查實驗（MTT）等各類型實驗項目。是目前貴州省范圍內首家獨立經營的，擁有專職技術團隊及獨立實驗室的生物技術服務類公司。公司團隊致力于打造貴州省較為完善生物實驗技術服務交流平臺。
