近日,一項刊登在國際雜志Cancer Cell上的研究報告中,來自德克薩斯大學(xué)MD Anderson癌癥研究中心的科學(xué)家們通過對表皮生長因子受體(EGFR)突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者進(jìn)行研究,鑒別出了一種特殊酶類與癌癥形成及對療法耐受性直接相關(guān)。
研究人員認(rèn)為,現(xiàn)有的兩種療法對這種致死性常見肺癌或許具有一定的治療效果,但這種肺癌常常會在患者治療一年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)。
研究者揭示了NSCLC腫瘤中所發(fā)現(xiàn)的名為PKCδ的蛋白激酶C和EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)標(biāo)準(zhǔn)化療法之間的特殊關(guān)系,基于對小鼠和人類組織樣本進(jìn)行研究,這種關(guān)聯(lián)或許就能幫助PKCδ降低TKIs預(yù)防癌癥形成的能力。目前在美國每年大約會有16萬人會被診斷為NSCLC,而且大約有1.5萬人會出現(xiàn)攜帶EGFR突變的癌癥轉(zhuǎn)移疾病。研究者在EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌中鑒別出了能對EGFR TKIs療法產(chǎn)生耐受性的多種方法,對療法的耐受性一直是癌癥研究人員所面對的巨大挑戰(zhàn),研究中還發(fā)現(xiàn),PKCδ或能作為一種常見的介導(dǎo)子,其能共享多種方法來對EGFR TKIs療法產(chǎn)生耐受性,而且明顯抑制PKCδ能夠促進(jìn)EGFR TKIs加速攜帶EGFR突變的耐藥性腫瘤的萎縮。
EGFR屬于受體酪氨酸激酶(RTKs)家族的蛋白,其常常會在NSCLC中發(fā)生頻繁突變,從而誘發(fā)細(xì)胞損傷,包括增強(qiáng)細(xì)胞生長、腫瘤形成和轉(zhuǎn)移等,TKIs能夠干擾EGFR的細(xì)胞信號并抑制腫瘤的發(fā)育;然而在治療腫瘤時最終會因多種機(jī)制讓腫瘤對療法產(chǎn)生耐受性,其中一種機(jī)制就是腫瘤的異質(zhì)性耐藥性,其包括EGFR的額外突變和其它RTKs的過量表達(dá)等。
如今研究人員開發(fā)出了能夠靶向作用特殊耐藥性機(jī)制的新一代TKIs,其能夠幫助多存活幾個月,但患者的疾病任然會發(fā)生復(fù)發(fā),而且最終并無療法選擇;為了克服腫瘤的異質(zhì)性耐藥性發(fā)生,研究人員就必須鑒別出常見的介導(dǎo)子,阻斷該介導(dǎo)子的功能或許就有望幫助研究人員開發(fā)出抵御腫瘤耐藥性的新型機(jī)制。
研究人員在攜帶腫瘤的小鼠和人類組織樣本中發(fā)現(xiàn)PKCδ會高水平激活,這也就表明,PKCδ對于TKI耐藥性的產(chǎn)生非常有必要,而且其與患者接受TKI療法后無進(jìn)展生存期惡化直接相關(guān)。研究者發(fā)現(xiàn),在小鼠中使用的一種療法組合:吉非替尼和藥物sotrastaurin組合,似乎能有效作為一種潛在療法來治療EGFR突變的NSCLC TKI耐藥,吉非替尼是一種FDA批準(zhǔn)用于治療EGFR突變的NSCLC的TKI,而藥物sotrastaurin在臨床中被批準(zhǔn)用于治療癌癥和其它疾病。
吉非替尼目前已經(jīng)獲得了批準(zhǔn)用于治療NSCLC患者,而且sotrastaurin也正在進(jìn)行臨床研究,兩種藥物組合研究目前正在進(jìn)行臨床測試,尤其是針對產(chǎn)生TKI耐藥性的腫瘤,來自新型臨床研究所得到的結(jié)果有望治療那些對當(dāng)前療法沒有反應(yīng)的患者。